レッドヒル・バイオファーマ社のオパガニブが腎臓の線維化を有意に減少させることを示す

- COVID-19およびCOVID19感染長期化の患者は、腎障害を発症するリスクが高い

- オパガニブは前臨床のin vivoモデルで腎臓の線維化を有意に減少させた

- 腎線維化は、慢性腎臓病（CKD）患者に生じる進行性のプロセスであり、最終的には末期の腎不全につながる可能性がある

- オパガニブは、抗炎症作用と抗ウイルス作用を併せ持つ新規の後期臨床段階の経口錠剤薬候補であり、すでにデルタ株を含む懸念される変異株に対して強い阻害作用を示している

COVID-19で入院した患者を対象としたオパガニブ経口錠剤を用いた475人の患者のグローバル第2/3相試験は、治療とフォローアップの段階を終え、トップラインの結果が出る予定

イスラエルのテルアビブとノースカロライナ州ローリー, 2021年9月10日 /PRNewswire/ -- バイオ医薬品を専門とする、レッドヒル・バイオファーマ株式会社（Nasdaq: RDHL）（「レッドヒル」 または 「同社」）は、本日、前臨床試験の結果を発表し、片側尿管閉塞による腎間質性線維症モデルにおいて、オパガニブ(ABC294640)^[1]の腎線維症を有意に減少させる有効性を示した。COVID-19の入院患者の20％以上が急性腎不全を起こすと報告されている^[2]。

腎臓の線維化は、一般的に組織機能の低下とそれに続く臓器不全を引き起こし、高い死亡率を示す。線維化を調節する新しい治療用小分子が緊急に必要である。今回のin vivo試験では、腎線維症の特徴的なモデルである片側尿管閉塞（UUO）モデルにおいて、オパガニブが腎臓の炎症および線維化に及ぼす影響を検証することを目的とした。その結果、オパガニブは腎線維化を有意に抑制することが明らかになった。

レッドヒル社の研究開発担当兼シニア・バイス・プレジデントであるレザ・ファティ博士は次のように語った。「慢性腎臓病に共通する最終的な経路は、内部に瘢痕組織が形成される線維化であり、これは壊滅的な影響をもたらし、最終的には末期腎不全に至る可能性があります。オパガニブの腎臓の線維化を減少させる能力を示す今回の新たな前臨床データは、オパガニブの抗炎症作用とともに、慢性腎臓病に苦しむ何百万人もの患者に対する新たな治療法として位置づけられます。また、COVID-19で腎線維症を発症する危険性のある急性腎傷害（AKI）患者にも適用される可能性があります。腎臓の損傷とそれに伴う線維化の進行は、COVID-19の急性期と長期にわたるCOVIDの両方において重要な局面である。最近の研究では、COVID-19感染の結果として起こりうることがわかっている急性腎障害の後、腎臓が適切に回復されないことが多く、オパガニブが阻害するスフィンゴシンキナーゼ-2（SK2）がこのプロセスの一部を担っていることがわかっています。これらの知見は、COVID-19でオパガニブを用いて行っている広範な研究をさらに裏付けるものです。今後の発表では、グローバルフェーズ2/3試験でオパガニブを投与されたCOVID-19の入院患者の腎臓の転帰についても明らかになることが期待されます。」

慢性腎臓病（CKD）の一般的な転帰である腎線維症は、細胞外マトリックス（ECM）成分や線維組織が過剰に蓄積・沈着することを特徴とする。腎線維症は、最終的には透析や腎移植を必要とする末期腎不全につながる可能性があり、壊滅的な疾患になる。CKDは非常に一般的な疾患で、米国の成人の15％が罹患していると言われている^[3]。

最近の研究では、SARS-CoV-2に感染した患者は、腎臓障害のほか、慢性腎臓病や末期腎臓病を発症するリスクが高いことが明らかになってる。これらの患者の罹患率や死亡率に関連している。COVID-19の生存者は、急性期を過ぎても、入院を必要としなかった人でも、CKDなどの主要な有害腎疾患を発症するリスクが高いことが示唆されている。さらに、COVID-19に感染した人の約10％が、急性腎疾患に関わる可能性のある長期のCOVID（Post-acute sequalae）を経験することを示唆するデータもある^[4]。

オパガニブは、開発中のCOVID-19の治療薬として新しい経口治験薬で、COVID-19の原因と結果に作用するユニークなホストターゲットの抗ウイルス／抗炎症デュアル制御剤である。COVID-19は、ヒトの細胞内で産生され、ウイルスの複製を促すために補充する可能性のある重要な酵素であるスフィンゴシンキナーゼ2（SK2）を選択的に阻害することにより、抗ウイルス効果を発揮する。COVID-19で入院した患者を対象としたオパガニブ経口錠剤を用いた475人の患者のグローバル第2/3相試験は、治療とフォローアップの段階を終え、トップラインの結果が出る予定である。

第2/3相試験における盲検混合気管挿管および死亡率の評価は、「リカバリー」（回復）などの大規模なプラットフォーム試験や同様の患者集団を対象とした他の試験で報告された死亡率と比較して有望な結果となった^[5]。さらに、オパガニブの第2/3相試験は、実用新案審査を含む4つのデータ安全性監視委員会の審査にも合格し、オパガニブの安全性データベースは460例以上に拡大している。オパガニブは、重症のCOVID-19患者を対象とした米国第2相試験で良好な結果が得られ、最近medRxivに掲載された。さらに、イスラエルとスイスでは、オパガニブのコンパッショネート使用（人道的使用）が奨励されている。

オパガニブ（ABC294640）について

オパガニブは、経口投与が可能なファーストインクラスのスフィンゴシンキナーゼ-2（SK2）選択的阻害剤で、抗炎症作用と抗ウイルス作用を併せ持ち、宿主を標的としているため、新たに出現したウイルスの変異株にも有効であると期待される。オパガニブは宿主を標的としており、デルタ株を含む懸念されているウイルスの変異株に対して強い阻害効果を示すことから、新たに出現するウイルス変異株に対しても有効であると期待されている。また、オパガニブは抗がん作用も示しており、複数のがん、ウイルス、炎症、消化器系の適応症のターゲットとなる可能性がある。

オパガニブは、COVID-19肺炎の治療薬としてグローバル第2/第3相試験で評価され、患者の治療とフォローアップの段階を終え、トップラインの結果が出る予定である。オパガニブは、重症のCOVID-19患者を対象とした米国第2相試験で良好な結果が得られ、最近medRxivに掲載された。

オパガニブは、胆管がんの治療薬としても米国FDAから希少疾病用医薬品の指定を受けており、進行性胆管がんを対象とした第2a相試験および前立腺がんを対象とした第2相試験で評価されている。前立腺がんを対象とした進行中の試験は、一部未監査データの予備的レビューにより、主要評価項目を達成した。本試験の患者登録、治療、分析は継続中である。

オパガニブは、COVID-19感染症の原因ウイルスであるSARS-CoV-2に対して強力な抗ウイルス活性を示し、ヒト肺気管支組織のin vitroモデルにおいてウイルスの複製を完全に阻害した。さらに、前臨床のin vivo試験では、オパガニブが肺炎などの炎症性肺疾患を改善する可能性が示されており、インフルエンザウイルス感染による致死率の低下や、気管支肺胞洗浄液中のIL-6およびTNF-αのレベルを低下させることによる緑膿菌誘発性肺傷害の改善が確認されている^[6]。

オパガニブを用いた現在進行中の試験は、米国国立衛生研究所のウェブベースのサービスであるwww.ClinicalTrials.gov、に登録されており、公的および私的に支援された臨床試験に関する情報を一般に公開している。 

レッドヒル・バイオファーマ社について 

レッドヒル・バイオファーマ株式会社（Nasdaq: RDHL）は、バイオ医薬品を専門とする企業で、主に胃腸疾患および感染症に注力している。レッドヒルは、消化器系の医薬品として、成人のオピオイド誘発性便秘治療薬のMovantik^®、成人のヘリコバクター・ピロリ菌 （H. pylori）感染症治療薬のTalicia^®、成人用旅行者下痢治療薬のAemcolo^®を販売している。レッドヒルの主要な臨床後期治験用開発プログラムには次のようなものがある。(i) RHB-204：肺非結核性抗酸菌（NTM）疾患を対象とした第3相試験を実施中、(ii) オパガニブ（ABC294640）：複数の症例を対象としたファーストインクラスの経口SK2選択的阻害剤で、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の第2/3相試験、前立腺癌および胆管癌の第2相試験を実施中、(iii) RHB-107（ウパモスタット）：有症状の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）および他の複数のがん・炎症性消化器疾患を対象とした経口セリンプロテアーゼ阻害剤の第2/3相試験を米国で実施中、(iv) RHB-104：クローン病を対象とした初の第3相試験で良好な結果が得られている、(v) RHB-102：急性胃腸炎および胃炎の第3相試験ならびにIBS-Dの第2相試験で良好な結果が得られている、(vi) RHB-106：カプセル化された腸製剤。当社の詳細については、www.redhillbio.com / https://twitter.com/RedHillBioをご覧ください。

注：このプレスリリースは、当社が発行する英語版の公式プレスリリースを翻訳したものです。将来の予測に関する記述の免責文言を含む、英語版のプレスリリース全文はこちらをご覧ください：https://ir.redhillbio.com/press-releases 

[1] オパガニブは治験薬であり、市販されていない製品である。

[2] Nadim, M.K., Forni, L.G., Mehta, R.L. et al.COVID-19関連の急性腎障害：第25回Acute Disease Quality Initiative（ADQI）ワークグループのコンセンサスレポート。 Nat Rev Nephrol 16, 747–764 (2020).

[3] 米国疾病管理予防センター - 米国における慢性腎臓病、2021年

[4] Bowe B, Xie Y, Xu E, Al-Aly Z, COVID19感染長期化における腎臓の予後。 JASN Sep 2021

[5] 463人の患者の予備盲検ブレンドデータに基づく。当社は、同一患者集団を対象とした直接比較（head-to-head）試験を実施していない。オパガニブのグローバル第2/3相試験と、回復の大規模なプラットフォーム研究から報告された死亡率、および同様の患者集団における他の研究との間の理論的比較は、一般的なベンチマークとして機能し、当社がヘッドツーヒアー比較研究を実施したかのように、直接的および/または適用可能な比較として解釈されるべきではない。

[6] 文献：Xia C. et al.Transient inhibition of sphingosine kinases confers protection to influenza A virus infected mice.（スフィンゴシンキナーゼの一過性阻害は、A型インフルエンザに感染したマウスを保護します。）Antiviral Res.2018年10月、158:171-177.Ebenezer DL et al.Pseudomonas aeruginosa stimulates nuclear sphingosine-1-phosphate generation and epigenetic regulation of lung inflammatory injury.（緑膿菌が核内のスフィンゴシン1リン酸産生と肺炎症障害のエピジェネティックな調節を刺激します。）Thorax.2019年6月、74(6):579-591.

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