＊TIBSOVOは、新たにIDH1変異陽性急性骨髄性白血病と診断された患者に対し、アザシチジンとの併用が承認された初のがん代謝を標的とする治療薬
＊無イベント生存期間と全生存期間を統計的に有意に延長したグローバル第3相試験「AGILE」のデータに基づき、FDAが承認
【ボストン2022年5月27日PR Newswire=共同通信JBN】患者に明るい未来をもたらすべく注力している腫瘍領域のリーダー、セルヴィエ（Servier）は26日、米食品医薬品局（FDA）が、新たにIDH1変異陽性急性骨髄性白血病（AML）と診断された75歳以上の患者あるいは集中的導入化学療法が受けられない併存疾患を有する患者の治療薬として、TIBSOVO（R）（イボシデニブ錠）とアザシチジンの併用を承認したと発表した。TIBSOVOは、新たにIDH1変異陽性AMLと診断された患者に対し、アザシチジンとの併用が承認された初のがん代謝を標的とする治療薬である。AGILE試験は、新たにIDH1変異陽性AMLと診断された、集中的化学療法不適応の患者向けに特別に設計された唯一の第3相試験だった。
TIBSOVOの適応追加申請（sNDA）は優先審査の対象となり、安全で有効な治療を患者ができるだけ早く受けられるようにするFDAのパイロットプログラム「リアルタイム腫瘍審査（RTOR）」の下で審査が行われた（注1）。
セルヴィエ・ファーマスーティカルズ（Servier Pharmaceuticals）のDavid K. Lee最高経営責任者（CEO）は「本日の承認は、既に複数のタイプのIDH1変異陽性がんに対して承認されているTIBSOVOの、確立されたエビデンスを踏まえたものだ」「IDHを標的とする阻害薬を支える科学を開拓してきた腫瘍領域のリーダーとして、急性骨髄性白血病コミュニティーに新たな治療の選択肢を届けられることを誇りに思うとともに、腫瘍やそれ以外の領域でも、引き続き医療イノベーションの新境地開拓に取り組んでいく」と語った。
TIBSOVOの承認拡大は、前治療歴のないIDH1変異陽性AML患者を対象とするグローバル第3相試験「AGILE」のデータが裏付けとなっている。AGILE試験の結果により、無イベント生存期間（EFS）（ハザード比[HR]=0.35 [95% CI 0.17, 0.72], 両側p値=0.0038）（注2）および全生存期間（OS）（HR=0.44 [95% CI 0.27, 0.73], 両側p=0.0010）の統計的に有意な延長が証明された。TIBSOVOとアザシチジンの併用療法をIDH1変異陽性AMLの初回治療としたところ、プラセボとアザシチジンの併用療法（7.9カ月）に比べ、OSの中央値が3倍（24カ月）に伸びた。AGILE試験の結果は、2021年米国血液学会（ASH）年次総会および展示会で発表され、最近、The New England Journal of Medicine（New England Journal of Medicine ）（NEJM）にも掲載された。
メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター内科学部門白血病科・白血病創薬プログラムディレクターのEytan M. Stein医学博士は「急性骨髄性白血病は進行が速く、治療が困難な血液のがんで、予後は不良だ」「良好な安全性プロファイルに加え、TIBSOVOはアザシチジンとの併用で無イベント生存期間と全生存期間に顕著かつ有意なメリットがあることを示した初のがん代謝を標的とする治療薬で、新たにIDH1変異陽性急性骨髄性白血病と診断され、集中導入化学療法の候補にならない患者に対する新たな併用レジメンとして、その重要性は明らかだ」と語った。
AMLは、治療が困難な血液および骨髄のがんであり、成人で最も一般的なタイプの白血病の1つで、米国における新規患者数は毎年約2万人と推定されている（注3、4）。IDH1変異陽性は、AML患者の約6－10%に認められる（注5）。
セルヴィエの臨床開発担当バイスプレジデント兼腫瘍学・免疫腫瘍学・がん代謝グローバル開発責任者のSusan Pandya医学博士は「急性骨髄性白血病、特に新たに診断され集中的化学療法不適応の患者には、これまで治療の選択肢がほとんどなかった」「本日、TIBSOVOとアザシチジンの併用療法が承認されたことは、米国で新たにIDH1変異陽性急性骨髄性白血病と診断された患者にとって大きな前進であり、今後も世界中の規制当局と折衝を続けていきたい」と語った。
TIBSOVOとアザシチジンの併用療法は、既に公表済みのデータと一致する安全性プロファイルを示した。TIBSOVOとアザシチジンの併用投与を受けた新規診断AML患者において最も多く見られた副作用（10％以上）は、吐き気、嘔吐、心電図QT延長、不眠、分化症候群、白血球増加、血腫、高血圧、関節痛、呼吸困難、頭痛だった。臨床検査値異常（10％以上）は、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン減少、好中球減少、リンパ球増加、ブドウ糖増加、リン酸減少、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、マグネシウム減少、アルカリホスファターゼ増加、カリウム増加だった。
新規診断IDH1変異陽性AMLに対するTIBSOVOの推奨用量は、1日1回500mgの経口投与である。
サービスを提供する患者コミュニティーをサポートするため、セルヴィエ・ファーマスーティカルズはこのほど、TIBSOVOやその他のセルヴィエ製品を処方された患者が、がんとの旅を続けていく手助けをする1対1のサポートプログラム「セルヴィエONE・患者サポートサービス」を開始した。対象患者は、経済的支援、精神的支援、その他のリソースを利用できる。詳細については、www.servierone.com を参照。
TIBSOVOiは米国において、IDH1変異陽性の成人の再発または難治性AMLの治療、および75歳以上または集中的導入化学療法が不適応の併存疾患のある新規診断IDH1変異陽性AMLの成人患者の治療の単剤療法薬としても承認されている。TIBSOVOは昨年、治療歴のあるIDH1変異陽性胆管がん患者向けの非血液系悪性腫瘍治療薬として初めて承認された。
▽NCT03173248 AGIL第3相AML試験について（注6）
AGILE試験は、治療歴のないIDH1変異陽性急性骨髄性白血病（AML）患者で、集中的化学療法の適応外の成人（75歳以上または併存疾患のため集中的導入化学療法が行えない患者）を対象に、プラセボとアザシチジンの併用療法と比較したTIBSOVOとアザシチジンの併用療法の有効性、安全性を評価するために設計された、グローバル・多施設・二重盲検・無作為化・プラセボ対照・第3相臨床試験である。本試験の主要評価項目は無イベント生存期間（EFS）で、無作為化の時点から治療の失敗、寛解からの再発、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの期間とされた。24週目までに完全寛解（CR）を達成できなかった場合が治療失敗とされた。
主要副次評価項目は、CRを達成した参加者の割合であるCR率、無作為化の時点から何らかの原因による死亡の日までの期間である全生存期間（OS）、CRまたは部分的血液学的回復を伴う完全寛解（CRh）を達成した参加者の割合であるCRおよびCRh率、CRや造血機能の回復が不十分なCR（CRi）（血小板の回復が不完全なCR [CRp]を含む）、部分寛解（PR）、形態学的に白血病細胞がない状態（MLFS）の割合である客観的奏効率（ORR）だった。
▽急性骨髄性白血病について
急性骨髄性白血病（AML）は、急速な病状の進行を特徴とする血液および骨髄のがんで、成人が罹患する最も一般的な急性白血病であり、毎年、米国で約2万人、欧州では約4万3000人が新たに罹患している（注2、3）。AMLの発症率は年齢とともに有意に増加し、診断年齢の中央値は68歳である（注2）。5年生存率は約29.5％（注2）。AML患者の6－10％は、変異したIDH1酵素が正常な血液幹細胞の分化を阻害し、急性白血病の発生に寄与している（注5）。
▽セルヴィエ・ファーマスーティカルズについて
セルヴィエ・ファーマスーティカルズ（Servier Pharmaceuticals, LLC）は、患者、その家族、介護者の生活の革新と向上に情熱を注ぐ商業期企業である。株式非公開企業であるセルヴィエには、満たされていない医療ニーズのある分野で当社の治療、ケア、イノベーションを必要としている患者のために全ての時間とエネルギーをつぎ込める、他社にはない自由がある。
セルヴィエは、腫瘍領域のリーダーとして、今日の課題に対処するソリューションを見出すことに全力を尽くしている。当社のがん領域の製品ポートフォリオには、より多くの患者に、より多くの救命治療を提供するために設計された革新的な医薬品が含まれており、疾患の全領域と様々なタイプの腫瘍に対応している。セルヴィエは、治療が困難ながんに対する投資を大幅に加速し、研究開発の50％以上を真に患者にとって目に見える変化をもたらす可能性のある、満たされていないニーズの高い分野での大きな進歩の実現に充てている。
セルヴィエは、共創こそがイノベーション推進の基本だと信じており、ソリューションをもたらし、治療へのアクセスを加速させる提携、買収、ライセンス契約、パートナーシップを積極的に構築している。
セルヴィエ・ファーマスーティカルズは、商業的専門知識、グローバルリーチ、科学的専門知識、臨床的卓越性に対する取り組みを生かし、自社の患者に明るい未来をもたらすべく全力を挙げている。
詳細は、www.servier.us を参照。
当社のフォローは、以下のソーシャルメディアで。LinkedIn（https://www.linkedin.com/company/servier-pharmaceuticals/ ）、Twitter（Twitter ）
▽セルヴィエグループについて
セルヴィエは、財団が運営するグローバルな製薬グループである。150カ国に強力な国際的プレゼンスを有し、2021年の総売上47億ユーロのセルヴィエは、全世界で2万1800人を雇用している。セルヴィエは、毎年、ブランド売上の20％超を研究開発に投じている独立系グループである。患者のためになる治療イノベーションを加速するため、同グループは、学術パートナー、製薬グループ、バイオテクノロジー企業とオープンかつ協力的なイノベーションに取り組んでいる。患者の声を活動の中心に据えているグループでもある。
心臓病領域のリーダーであるセルヴィエグループは、腫瘍領域においても有名かつ革新的なプレーヤーになることを目指している。その成長の基礎にあるのは、心血管疾患および代謝疾患、腫瘍、神経科学および免疫・炎症性疾患への持続的な取り組みである。あらゆる人が医療を受けやすくなるよう、セルヴィエグループは、ほとんどの病状をカバーする様々な高品質ジェネリック医薬品も提供している。
詳細は、www.servier.com を参照。
当グループのフォローは、以下のソーシャルメディアで。LinkedIn（LinkedIn, ）、Facebook（Facebook, ）、Twitter（Twitter ）
▽報道関係問い合わせ先
Servier Group （フランスおよび全世界）
Sonia Marques
+33 (0)1 55 72 40 21
Servier（米国）
Julia Ferreira
+1 857.262.3852
情報開示
本リリースには、セルヴィエグループおよびその事業体（以下、「セルヴィエおよびその関連会社」）に関する一般的情報が含まれており、情報提供のみを目的としている。情報は信頼できると考えられている、しかし、セルヴィエおよびその関連会社は、ここに含まれている、あるいはその他の方法で提供されている情報の完全性を表明しているわけではなく、情報が何らかの点で不正確または不完全であることが判明した場合、契約、不法行為、過失、あるいはその他において、いかなる責任または義務も負わない。
セルヴィエおよびその関連会社は、本情報の受け手の助言者として行動しているわけではなく、いかなる取引を開始するにせよ、最終的な決定は本情報の受け手のみに委ねられている。従って、提案されたいかなる取引を開始するにせよ、本情報の受け手は、セルヴィエおよびその関連会社に依存することなく、取引の経済的リスクおよびメリット、ならびに法律、税務、会計上の位置付けおよび結果と、そうしたリスクを引き受けることができるかどうについて事前に判断する必要がある。
本記述には、様々なレベルの不確実性やリスクを伴う将来の見通しに関する記述も含まれている。治験薬とその適応症は、さらなる科学的・医学的審査と規制当局の承認を受ける必要がある。FDAによって使用が承認されているものではない。
本文書にいかなる信頼を置くにせよ、そのような信頼を置く者が全リスクを負って行うこととする。本文書に含まれる情報は、売買の申し込みや取引の勧誘を目的としたものではない。
本文書の内容は要約に過ぎず、全文ではなく、潜在的な利益相反を含め、セルヴィエおよびその関連会社に関する重要情報が全て含まれているわけではない。
適用される法令で認められる最大限の範囲において、セルヴィエおよびその関連会社は、明示的、黙示的、法的、その他の種類を問わず、本文書に関連する表現、保証、条件、および保障の一切を拒否し、何人に対してもいかなる義務も負わない。セルヴィエおよびその関連会社は、前述の一般性に影響を与えることなく、本文書に含まれる情報や意見が正確または完全であることを保証または表明しない。
適用される法令で認められる最大限の範囲において、セルヴィエおよびその関連会社は、契約、不法行為（過失を含む）、無過失責任、その他を問わず、直接的、間接的、偶発的、結果的、懲罰的、または特別損害など、本文書に起因または関連するいかなる損失、損害、費用についても、本文書に基づいて取られた行動方針を含め（これに限定するわけではない）、責任を負わない。
本文書に記載された予測、戦略、見解は、過去または現在のデータや情報に基づいており、予告なしに変更されることがある。
▽TIBSOVO（イボシデニブ錠）について
適応症
TIBSOVOは、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1（IDH1）阻害剤で、FDAが承認した検査でIDH1変異陽性が見つかった、以下の患者の治療に適応される。
新たに診断された急性骨髄性白血病（AML）
＊75歳以上、または集中的導入化学療法が行えない併存疾患がある、新たにAMLと診断された成人患者治療用のアザシチジンとの併用療法または単剤療法
再発または難治性AML
＊再発または難治性のAMLの成人患者の治療用
局所進行性または転移性胆管がん
＊治療歴のある局所進行性または転移性の胆管がんの成人患者の治療用
重要な安全情報
警告：AMLの分化症候群
TIBSOVOで治療された患者は、命取りになる可能性がある、分化症候群の症状を経験している。症状には、発熱、呼吸困難、低酸素症、肺浸潤、胸水または心膜液貯留、急激な体重増加または末梢浮腫、低血圧症、肝不全、腎不全または多臓器不全が含まれる場合がある。分化症候群が疑われる場合は、症状が解消するまでコルチコステロイド治療と血行動態モニタリングを開始すること。
警告および使用上の注意
AMLの分化症候群：併用試験AG120-C-009では、新たにAMLと診断され、TIBSOVOで治療された患者の15％（71人中11人）が分化症候群を経験した。分化症候群は、骨髄細胞の急速な増殖と分化に関連しており、命が脅かされたり、死亡したりする可能性がある。TIBSOVOで治療された患者の分化症候群の症状には、非感染性白血球増加症、末梢浮腫、発熱、呼吸困難、胸水、低血圧症、低酸素症、肺水腫、肺炎、心膜液貯留、発疹、体液過剰、腫瘍崩壊症候群、クレアチニン増加などがあった。新たにAMLと診断され、TIBSOVOとアザシチジンの併用療法で分化症候群を経験した11人の患者のうち、8人（73％）が回復した。分化症候群は、治療開始後3日から最初の1カ月の間に発症した。
単剤療法の臨床試験AG120-C-001では、新たにAMLと診断された患者の25％（28人中7人）およびTIBSOVOで治療された再発または難治性AML患者の19％（179人中34人）が分化症候群を経験した。分化症候群を経験した新規診断AMLの7人の患者のうち、6人（86％）の患者が回復した。分化症候群を経験した再発または難治性AMLの34人の患者のうち、27人（79％）の患者が治療後またはTIBSOVOの投与中断後に回復した。分化症候群は、TIBSOVO開始後1日から3カ月以内に発症し、白血球増加症併発の有無にかかわらず認められた。
分化症候群が疑われる場合は、12時間ごとにデキサメタゾン10 mgの点滴（または同等の投与量のコルチコステロイドの代替経口投与または点滴）を開始し、改善するまで血行動態モニタリングを行うこと。非感染性白血球増加症の併発が認められた場合は、臨床適応に従い、ヒドロキシウレアまたは白血球アフェレーシスによる治療を開始する。症状が治まった後、コルチコステロイドとヒドロキシウレアを漸減し、コルチコステロイドを最低3日間投与する。分化症候群の症状は、コルチコステロイドとヒドロキシウレア治療の両方あるいはそのいずれかを不十分なまま中止した場合、再発する可能性がある。コルチコステロイドの投与開始後、48時間以上、重篤な兆候と症状の両方あるいはそのいずれかが続く場合は、重篤な兆候および症状がなくなるまでTIBSOVOを中断すること。
QTc間隔の延長：TIBSOVOで治療された患者は、QT（QTc）延長や心室性不整脈を発症する可能性がある。QTc間隔を延長することが知られている薬剤（抗不整脈薬、フルオロキノロン、トリアゾール系抗真菌薬、5-HT3受容体拮抗薬など）およびCYP3A4阻害薬とTIBSOVOを併用すると、QTc間隔延長のリスクが高まる可能性がある。心電図（ECG）と電解質のモニタリングを実施すること。先天性QTc延長症候群、うっ血性心不全、または電解質異常のある患者、あるいはQTc間隔を延長することが知られている薬を服用している患者では、より頻繁なモニタリングが必要になる場合がある。
QTcが480ミリ秒以上、500ミリ秒未満に上がった場合は、TIBSOVOを中断すること。QTcが500ミリ秒を超えて上がった場合は、TIBSOVOを中断し、減らすこと。生命を脅かす不整脈の兆候または症状を伴うQTc間隔の延長を発症した患者は、TIBSOVO治療を永久に中止すること。
ギランバレー症候群：TIBSOVO治療を受けた患者は、ギランバレー症候群を発症する可能性がある。TIBSOVOを投与されている患者に、片側性または両側性の脱力、感覚の変化、知覚異常、呼吸困難などの運動ニューロパチーと感覚性ニューロパチーの両方あるいはいずれかの新たな兆候や症状が現れないかモニターする。ギランバレー症候群と診断された患者は、TIBSOVO治療を永久に中止すること。
副作用
＊AML患者では、臨床検査値異常（25％以上）を含む最も一般的な副作用は、白血球減少、下痢、ヘモグロビン減少、血小板減少、ブドウ糖増加、倦怠感、アルカリホスファターゼ増加、浮腫、カリウム減少、吐き気、嘔吐、リン酸塩減少、食欲減退、ナトリウム減少、白血球増加、マグネシウム減少、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、関節痛、呼吸困難、尿酸増加、腹痛、クレアチニン増加、粘膜炎、発疹、心電図QT延長、分化症候群、カルシウム減少、好中球減少、筋肉痛だった
＊胆管がん患者で最も多く見られた副作用（15％以上）は、倦怠感、吐き気、腹痛、下痢、咳、食欲減退、腹水、嘔吐、貧血、発疹だった。胆管がん患者で最も多く見られた臨床検査値異常（10％以上）は、ヘモグロビン減少、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、ビリルビン増加だった
薬物相互作用
強力または中程度のCYP3A4阻害薬：強力なCYP3A4阻害薬を使用している場合は、TIBSOVOの投与量を減らす。QTc間隔延長のリスク増加について、患者をモニターすること。
強力なCYP3A4誘導薬：TIBSOVOとの併用は避ける。
影響を受けやすいCYP3A4基質：TIBSOVOとの併用は避ける。
QTc延長薬：TIBSOVOとの併用は避ける。同時投与が避けられない場合は、QTc間隔延長のリスク増加について、患者をモニターすること。
授乳
多くの薬剤が母乳に排出され、母乳で育てられた子供に副作用が現れる可能性があるため、女性にはTIBSOVOの治療中および最後の投与から少なくとも1カ月は授乳しないよう助言すること。
AML患者向けの枠付警告を含む処方情報の全文をお読みいただきたい。
参考文献
（注1）FDA, Real-Time Oncology Review. https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/real-time-oncology-review-pilot-program, Accessed April 2022.
（注2）Data on file. Servier. January 26, 2022.
（注3）National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Accessed April 2022.
（注4）American Cancer Society. Key Statistics for Acute Myeloid Leukemia (AML). https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/key-statistics.html. Accessed April 2022.
（注5）DiNardo C. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. New England Journal of Medicine. 2018; 378:2386-98. Accessed April 2022.
（注6）ClinicalTrials.gov. Study of AG-120 (Ivosidenib) vs. Placebo in Combination with Azacitidine in Patients with Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia With an IDH1 Mutation (AGILE). Available at:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Accessed April 2022.
i セルヴィエは、中国本土、台湾、香港、マカオ、シンガポールで本製品を開発、商業化するため、CStoneに独占的ライセンスを与えている。TIBSOVOは現在、中国の国家食品薬品監督管理局（NMPA）からも、IDH1変異の影響を受けやすい再発性または難治性AMLの成人患者の治療薬として承認されている。
