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＊TIBSOVOとアザシチジンの併用療法は、プラセボとアザシチジンの併用療法と比較して、完全寛解率、完全寛解および部分的血液学的回復率や客観的奏効率を伴う完全寛解の有意な改善を実証
【パリ、ボストン2021年12月15日PR Newswire=共同通信JBN】
＊安全性プロファイルは良好で、これまでに公開されたデータと一致
＊治療歴のないIDH1変異陽性急性骨髄性白血病患者を対象とした第3相AGILE試験のデータは、2021年12月13日月曜日に口頭発表セッションで発表され、第63回米国血液学会年次総会の公式プレスプログラムで紹介される
自社の患者に明るい未来をもたらすべく腫瘍治療に取り組んでいる成長リーダー、セルヴィエ（Servier）は11日、集中的化学療法の候補にならない、治療歴のないIDH1変異陽性急性骨髄性白血病（AML）の成人患者を対象とする、TIBSOVO（R）（イボシデニブ錠）と化学療法剤アザシチジンの併用療法が、アザシチジンとプラセボの併用療法と比較して無イベント生存期間（EFS）および全生存期間（OS）を有意に改善したことを示す第3相試験のデータを発表した。これらグローバルAGILE試験のデータは、2021年12月13日月曜日午後2時45分－4時15分（米東部時間）の口頭発表セッション（抄録番号697）で発表され、第63回米国血液学会年次総会・展示会の公式プレスプログラムでも紹介される。
TIBSOVOとアザシチジンの併用療法は、EFSを統計的に有意に改善した（ハザード比（HR） = 0.33, 95% CI 0.16, 0.69, 1-sided P = 0.0011（注1、2））。さらに、TIBSOVOとアザシチジンの併用療法は、OSにおいても統計的に有意な改善を示し（HR = 0.44（95% CI 0.27, 0.73）; 1-sided P = 0.0005）、OS中央値は、プラセボ+アザシチジン群が7.9カ月だったのに対し、イボシデニブ+アザシチジン群は24.0カ月だった。
セルヴィエ・ファーマスーティカルズ（Servier Pharmaceuticals, LLC）の臨床開発担当バイスプレジデント兼腫瘍学・免疫腫瘍学・がん代謝グローバル開発責任者のSusan Pandya医学博士は「TIBSOVOのAGILE第3相試験で得られた重要な知見は、急性骨髄性白血病のような血液がんにおいて、IDH1変異を早期に標的とすることの合理性を裏付けるエビデンスをさらに増やすことになる。AML患者の最大10％がIDH1酵素に変異があるが、現在、新たに診断され、集中化学療法の対象とならない患者の治療の選択肢はとりわけ限られている」と語った。
追加の試験結果
治験責任医師は、以下のようなAGILE試験の主要な副次評価項目の結果を報告した。
＊TIBSOVOとアザシチジンの併用療法の完全寛解（CR）率は47.2％（n=34/72）だった（p <0.0001）。
＊CRおよび部分的血液学的回復率を伴う完全寛解（CR + CRh rate）は、プラセボとアザシチジンの併用療法が17.6％（n=13/74）だったのに対し、TIBSOVOとアザシチジンの併用療法は52.8％（n = 38/72）だった（p <0.0001）。
＊客観的奏効率（ORR）は、プラセボとアザシチジンの併用療法が18.9％（n=14/74）だったのに対し、TIBSOVOとアザシチジンの併用療法は62.5％（n=45/72）だった（p <0.0001）。
セルヴィエグループ副社長で腫瘍学・免疫腫瘍学領域の後期・ライフサイクル管理責任者のPatrick Therasse医学博士は「治療歴のないIDH1変異陽性AML患者に、新たな治療の選択肢をもたらす可能性に大いに期待している。これで、IDH1変異のある急性骨髄性白血病患者の臨床上のメリットがさらに大きく広がる」と語った。
フランスのヴィルジュイフにあるギュスターヴ・ルシー研究所の集学的腫瘍学委員会委員長で主任治験責任医師を務めたStephane De Botton医学博士は「急性骨髄性白血病は急速に進行するタイプのがんで、予後が悪いことが多い。われわれの治療目標は全生存期間の延長であり、TIBSOVOとアザシチジンの併用療法の素晴らしい臨床効果は、治療歴のないIDH1変異陽性急性骨髄性白血病患者にとって非常に有望だ」と語った。
TIBSOVOとアザシチジンを併用投与された患者とプラセボとアザシチジンを併用投与された患者の20％以上に起きた、あらゆるグレードの一般的有害事象を比較すると、吐き気（42.3％対38.4％）、嘔吐（40.8％対26.0％）、下痢（35.2％対35.6％）、発熱（33.8%対39.7%）、貧血（31.0%対28.8%）、発熱性好中球減少症（28.2%対34.2%）、血小板減少症（28.2%対20.5%）、好中球減少症（28.2%対16.4%）、便秘（26.8%対52.1%）、肺炎（23.9%対31.5%）だった。
AGILE試験は、TIBSOVOの有効性データが説得力のあるものだったため、さらなる登録を中止した。
セルヴィエは、現在承認されているTIBSOVOの適応症の拡大申請について、規制当局と協議中である。
TIBSOVO（*）は現在、IDH1変異陽性の再発または難治性の急性骨髄性白血病（AML）の成人患者、および75歳以上の高齢者や併存疾患のために集中的導入化学療法が行えない、IDH1変異陽性AMLと新たに診断された成人患者の治療の単剤療法として、米国で承認されている。TIBSOVOは先ごろ、治療歴のあるIDH1変異陽性胆管がん患者に対する最初で唯一の標的治療薬として承認された。
▽NCT03173248 AGIL第3相AML試験について
AGILE試験は、治療歴のないIDH1変異陽性急性骨髄性白血病（AML）患者で、集中的化学療法の適応対象外の成人（75歳以上または併存疾患のため集中的導入化学療法が行えない患者）を対象に、プラセボとアザシチジンの併用療法と比較した場合のTIBSOVOとアザシチジンの併用療法の有効性と安全性を評価するために設計された、グローバルな多施設・二重盲検・無作為化・プラセボ対照・第3相臨床試験である。本試験の主要評価項目はEFSで、無作為化の時点から治療の失敗、寛解からの再発、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの期間とされた。24週目までに完全寛解（CR）を達成できない場合は、治療失敗とされた。
その他の主要な副次的評価項目には、CRを達成した参加者の割合である完全寛解率（CR率）、無作為化の時点から何らかの原因による死亡の日までの期間である全生存期間（OS）、CRまたは部分的血液学的回復（CRh）を達成した参加者の割合であるCRおよびCRh率、CRや造血機能の回復が不十分なCR（CRi）（血小板の回復が不完全なCR [CRp]を含む）の割合である客観的奏効率（ORR）、部分寛解（PR）、形態学的に白血病細胞がない状態（MLFS）が含まれていた。
▽急性骨髄性白血病について
急性骨髄性白血病（AML）は急速な病状の進行を特徴とする血液および骨髄のがんで、成人が罹患する最も一般的な急性白血病であり、毎年、米国で約2万人、欧州では約4万3千人が新たに罹患している（注3、4）。AML患者の大多数は、最終的には再発する。再発または難治性のAMLは予後不良である（注5）。5年生存率は約27％である（注3）。AML患者の6-10％は、変異したIDH1酵素が正常な血液幹細胞の分化を阻害し、急性白血病発生の一因となっている（注6）。
▽セルヴィエ・ファーマスーティカルズについて
セルヴィエ・ファーマスーティカルズ（Servier Pharmaceuticals, LLC）は、患者、その家族、介護者の生活の革新と向上に情熱を注ぐ商業期企業である。株式非公開企業であるセルヴィエには、満たされていない医療ニーズのある分野でのイノベーションで将来の成長を加速させつつ、当社の治療やケアを必要とする人々を最優先するために時間とエネルギーを費やすことのできる、他にはない自由がある。
腫瘍学分野の成長リーダーであるセルヴィエは、今日の課題に対処するソリューションの発見に注力している。同社の腫瘍学分野の革新的医薬品ポートフォリオは、疾患の全領域および様々なタイプの腫瘍に対応し、より多くの患者に救命治療を提供できるよう設計されている。
セルヴィエは、共創こそがイノベーション推進の基本だと信じており、ソリューションをもたらし、治療へのアクセスを加速する提携、買収、ライセンス契約、パートナーシップを積極的に構築している。セルヴィエ・ファーマスーティカルズは、商業的専門知識、グローバルリーチ、科学的専門知識、臨床的卓越性に対する取り組みにより、自社の患者に明るい未来をもたらすことに注力している。
詳細は、www.servier.us を参照。
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▽セルヴィエグループについて
セルヴィエは、財団が運営する国際的な製薬グループである。150カ国に強力な国際的プレゼンスがあり、2020年には47億ユーロの総収益を上げたセルヴィエは、全世界で2万2500人を雇用している。セルヴィエは、ブランド収益の20％超を毎年、研究開発に投資している独立系グループである。患者のためになる治療イノベーションを加速するため、同グループは、学術パートナー、製薬グループ、バイオテクノロジー企業とのオープンかつ協力的なイノベーションに取り組んでいる。患者の声を活動の中心に据えているグループでもある。
心臓病のリーダーであるセルヴィエグループが目指しているのは、腫瘍学の分野で有名かつ革新的なプレーヤーになることである。その成長の基礎にあるのは、心血管疾患および代謝疾患、腫瘍学、神経科学、および免疫・炎症性疾患への持続的な取り組みである。あらゆる人が医療を受けやすくなるよう、セルヴィエグループは、ほとんどの病状をカバーする様々な高品質のジェネリック医薬品も提供している。
詳細は、www.servier.com を参照。
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▽報道関係問い合わせ先
Servier Group (フランスおよび全世界)
Sonia Marques
presse@servier.com
+33 (0)1 55 72 40 21 / + 33 (0)7 84 28 76 13
Servier Pharmaceuticals (米国)
Megan Talon
megan.talon@servier.com
+1 857-895-4334
情報開示
本リリースには、セルヴィエグループおよびその事業体（以下、「セルヴィエおよびその関連会社」）に関する一般的情報が含まれており、情報提供のみを目的としている。情報は信頼できると考えられている、しかし、セルヴィエおよびその関連会社は、ここに含まれている、あるいはその他の方法で提供されている情報の完全性を表明しているわけではなく、情報が何らかの点で不正確または不完全であることが判明した場合、契約、不法行為、過失、あるいはその他において、いかなる責任または義務も負わない。
セルヴィエおよびその関連会社は、本情報の受け手の助言者として行動しているわけではなく、いかなる取引を開始するにせよ、最終的な決定は本情報の受け手のみに委ねられている。従って、提案されたいかなる取引を開始するにせよ、本情報の受け手は、セルヴィエおよびその関連会社に依存することなく、取引の経済的リスクおよびメリット、ならびに法律、税務、会計上の位置付けおよび結果と、そうしたリスクを引き受けることができるかどうについて事前に判断する必要がある。
本記述には、様々なレベルの不確実性やリスクを伴う将来の見通しに関する記述も含まれている。治験薬とその適応症は、さらなる科学的・医学的審査と規制当局の承認を受ける必要がある。食品医薬品局（FDA）によって使用が承認されているものではない。
本文書にいかなる信頼を置くにせよ、そのような信頼を置く者が全リスクを負って行うこととする。本文書に含まれる情報は、販売の申し出でも取引の申し出の勧誘でもない。
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本文書に記載された予測、戦略、見解は、過去または現在のデータや情報に基づいており、予告なしに変更されることがある。
▽TIBSOVO（R）（イボシデニブ錠）について
TIBSOVO（R）はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1（IDH1）阻害剤で、FDAが承認した検査でIDH1変異陽性が見つかった、以下の患者の治療に適応される。
急性骨髄性白血病（AML）
＊新たにAMLと診断された成人患者で、75歳以上、または集中的導入化学療法が行えない併存疾患がある
＊再発または難治性AML
局所進行性または転移性胆管がん
＊治療歴のある局所進行性または転移性の胆管がん
重要な安全情報
警告：AMLの分化症候群
TIBSOVOで治療された患者は、治療しなければ命取りになる可能性がある、分化症候群の症状を経験している。症状には、発熱、呼吸困難、低酸素症、肺浸潤、胸水または心膜液貯留、急激な体重増加または末梢浮腫、低血圧症、肝不全、腎不全または多臓器不全が含まれる場合がある。分化症候群が疑われる場合は、症状が解消するまでコルチコステロイド治療と血行動態モニタリングを開始すること。
警告および使用上の注意
AMLの分化症候群：臨床試験では、新たにAMLと診断され、TIBSOVOで治療された患者の25％（28人中7人）およびTIBSOVOで治療された再発または難治性のAML患者の19％（179人中34人）が分化症候群を経験した。分化症候群は、骨髄細胞の急速な増殖と分化に関連しており、治療しなければ命が脅かされたり、死亡したりする可能性がある。TIBSOVOで治療された患者の分化症候群の症状には、非感染性白血球増加症、末梢浮腫、発熱、呼吸困難、胸水、低血圧症、低酸素症、肺水腫、肺炎、心膜液貯留、発疹、体液過剰、腫瘍崩壊症候群、クレアチニン増加などがあった。分化症候群を経験した、新たにAMLと診断された7人の患者のうち、6人（86％）が回復した。分化症候群を経験した再発または難治性のAML患者34人のうち27人（79％）が、治療後またはTIBSOVOの投与中断後に回復した。分化症候群は、TIBSOVO開始後1日から3カ月までに起き、白血球増加症併発の有無にかかわらず認められた。
分化症候群が疑われる場合は、12時間ごとにデキサメタゾン10 mgの点滴（または同等の投与量のコルチコステロイドの代替経口投与または点滴）を開始し、改善するまで血行動態モニタリングを行うこと。非感染性白血球増加症の併発が認められた場合は、臨床的指示に従い、ヒドロキシウレアまたは白血球アフェレーシスによる治療を開始する。症状が治まった後、コルチコステロイドとヒドロキシウレアを漸減し、コルチコステロイドを最低3日間投与する。分化症候群の症状は、コルチコステロイドとヒドロキシウレア治療の両方あるいはそのいずれかを不十分なまま中止した場合、再発する可能性がある。コルチコステロイドの投与開始後、48時間以上、重篤な兆候と症状の両方あるいはそのいずれかが続く場合は、重篤な兆候および症状がなくなるまでTIBSOVOを中断すること。
QTc間隔の延長：TIBSOVOで治療された患者は、QT（QTc）延長や心室性不整脈を発症する可能性がある。QTc間隔を延長することが知られている薬剤（抗不整脈薬、フルオロキノロン、トリアゾール系抗真菌薬、5-HT3受容体拮抗薬など）およびCYP3A4阻害薬とTIBSOVOを併用すると、QTc間隔延長のリスクが高まる可能性がある。心電図（ECG）と電解質のモニタリングを実施すること。先天性QTc延長症候群、うっ血性心不全、または電解質異常のある患者、あるいはQTc間隔を延長することが知られている薬を服用している患者では、より頻繁なモニタリングが必要になる場合がある。
QTcが480ミリ秒以上、500ミリ秒未満に上がった場合は、TIBSOVOを中断すること。QTcが500ミリ秒を超えて上がった場合は、TIBSOVOを中断し、減らすこと。生命を脅かす不整脈の兆候または症状を伴うQTc間隔の延長を発症した患者は、TIBSOVO治療を永久に中止すること。
ギランバレー症候群：TIBSOVO治療を受けた患者は、ギランバレー症候群を発症する可能性がある。TIBSOVOを投与されている患者に、片側性または両側性の脱力、感覚の変化、知覚異常、呼吸困難などの運動ニューロパチーと感覚性ニューロパチーの両方あるいはいずれかの新たな兆候や症状が現れないかモニターする。ギランバレー症候群と診断された患者は、TIBSOVO治療を永久に中止すること。
副作用
＊AML患者では、検査所見の異常（20％以上）を含む最も一般的な副作用は、ヘモグロビンの減少（60％）、倦怠感（43％）、関節痛（39％）、カルシウム減少（39％）、ナトリウム減少（39 ％）、白血球増加症（38％）、下痢（37％）、マグネシウム減少（36％）、浮腫（34％）、吐き気（33％）、呼吸困難（32％）、尿酸増加（32％）、カリウム減少（32％）、アルカリホスファターゼ増加（30％）、粘膜炎（28％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（27％）、ホスファターゼ減少（25％）、心電図QT延長（24％）、発疹（24％）、クレアチニン増加（24％）、咳（23％）、食欲減退（22％）、筋肉痛（21％）、便秘（20％）、発熱（20％）だった。
＊新たにAMLと診断された患者から最も頻繁に訴えのあったグレード3以上の副作用（5％以上）は、倦怠感（14％）、分化症候群（11％）、心電図QT延長（11％）、下痢（7％）、吐き気（7％）、白血球増加症（7％）。重篤な副作用（5％以上）は、分化症候群（18％）、心電図QT延長（7％）、倦怠感（7％）だった。可逆性後頭葉白質脳症（PRES）が1例あった。
＊再発または難治性のAML患者から最も頻繁に訴えのあったグレード3以上の副作用（5％以上）は、分化症候群（13％）、心電図QT延長（10％）、呼吸困難（9％）、白血球増加症（8％）、腫瘍崩壊症候群（6％）。重篤な副作用（5％以上）は、分化症候群（10％）、白血球増加症（10％）、心電図QT延長（7％）だった。進行性多巣性白質脳症（PML）が1例あった。
＊胆管がん患者で最も多く見られた副作用（15％以上）は、倦怠感（43％）、吐き気（41％）、腹痛（35％）、下痢（35％）、咳（27％）、食欲減退（24％）、腹水（23％）、嘔吐（23％）、貧血（18％）、発疹（15％）だった。最も最も多く見られた臨床検査値異常（10％以上）は、ヘモグロビン減少（40％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（34％）、ビリルビン増加（30％）だった。
薬物相互作用
強力または中程度のCYP3A4阻害薬：強力なCYP3A4阻害薬を使用している場合は、TIBSOVOの投与量を減らす。QTc間隔延長のリスク増加について、患者をモニターすること。
強力なCYP3A4誘導薬：TIBSOVOとの併用は避ける。
影響を受けやすいCYP3A4基質：TIBSOVOとの併用は避ける。
QTc延長薬：TIBSOVOとの併用は避ける。同時投与が避けられない場合は、QTc間隔延長のリスク増加について、患者をモニターすること。
授乳
多くの薬剤が母乳に排出され、母乳で育てられた子供に副作用が現れる可能性があるため、女性にはTIBSOVOの治療中および最後の投与から少なくとも1カ月は授乳しないよう助言すること。
AML患者向けの枠付警告を含む処方情報の全文は、（Full Prescribing Information ）で閲覧を。
参考文献
（注1）Data on file. Servier. July 30, 2021
（注2）ClinicalTrials.gov. Study of AG-120 (Ivosidenib) vs. Placebo in Combination with Azacitidine in Patients With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia With an IDH1 Mutation (AGILE). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248 . Accessed July 2021.
（注3）National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html . Accessed July 2021.
（注4）American Cancer Society. Acute Myeloid Leukemia (AML). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf . Accessed July 2021.
（注5）Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
（注6）DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386-98.
＊セルヴィエは、中国本土、台湾、香港、マカオ、シンガポールでのTIBSOVO（イボシデニブ錠）の開発と商業化について、CStoneと独占的ライセンス契約を結んでいる。
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