セルヴィエが、TIBSOVO（R）（イボシデニブ錠）のアザシチジン併用グローバル第3相試験の良好なトップラインデータを発表

Servier Pharmaceuticals

2021-08-04 14:17 1768

【パリ、ボストン2021年8月2日PR Newswire=共同通信JBN】

＊本試験は未治療のIDH1変異陽性急性骨髄性白血病患者が対象

＊TIBSOVOは、アザシチジンと併用することで、アザシチジンの単独療法と比べ無イベント生存期間と全生存期間の改善が示された初の標的療法。

＊安全性プロファイルは、IDH1変異陽性急性骨髄性白血病患者で以前に発表されたデータと一致。

＊本試験は、TIBSOVOの有効性に関するデータが説得力のあるものだったため、最近、さらなる登録を中止した。

世界的な製薬会社セルヴィエ（Servier）は2日、未治療のIDH1変異陽性急性骨髄性白血病（AML）の成人を対象に、アザシチジンによる化学療法を併用したTIBSOVO（イボシデニブ錠）の二重盲検・プラセボ対照・グローバル第3相AGILE試験が、無イベント生存期間（EFS）（1、2）の主要評価項目を達成したと発表した。アザシチジンを併用したTIBSOVOによる治療は、プラセボを併用したアザシチジンによる治療と比べ、統計的に有意なEFSの改善を示した。さらに本試験は、完全寛解率（CR率）、全生存期間（OS）、CR、および部分的血液学的回復率（CRh率）や客観的奏効率（ORR）を伴う完全寛解を含む全ての主要な副次的評価項目も達成した。アザシチジンを併用したTIBSOVOの安全性プロファイルは、以前に発表されたデータと一致していた。治療群間で臨床的に重要な差異が認められたため、本研究は先日、独立データモニタリング委員会（IDMC）の勧告に基づき、さらなる登録を中止した。

セルヴィエグループのClaude Bertrand研究開発担当取締役副社長は「AGILEの結果は大きなブレークスルーで、治療歴のないIDH1変異陽性急性骨髄性白血病の患者にとって歓迎すべきニュースになるはずだ。本試験の結果を、医学界や世界中の規制当局と共有していきたい」と語った。

AGILE試験の詳細な分析結果は、今後の医学会議での発表に向け提出される予定。

セルヴィエ・ファーマスーティカルズの臨床開発担当バイスプレジデント、Susan Pandya医学博士は「急性骨髄性白血病は、特に集中化学療法の対象とならない新たに診断された患者の予後は不良だ。TIBSOVO単剤療法は、IDH1変異のある、新たに診断された、または再発した難治性AMLの成人患者の転帰を変えるのに有益だった。今回のAGILE研究で得られた有望な結果は、集中化学療法の適用対象外の新規診断患者に標準的化学療法と変異型IDH1阻害剤を併用することで、さらなる効果が期待できることを裏付けている。アザシチジンと併用することで、TIBSOVOがIDH1変異陽性急性骨髄性白血病の未治療患者の転帰をいかに改善するかを示す、AGILE試験の詳細な結果を発表するのが楽しみだ」と語った。

TIBSOVO*は現在、IDH1変異陽性の再発または難治性の急性骨髄性白血病（AML）の成人患者、および75歳以上の高齢者や併存疾患のために強力な導入化学療法が行えないIDH1変異陽性AMLと新たに診断された成人患者の治療の単剤療法として、米国で承認されている。米食品医薬品局（FDA）は先ごろ、治療歴のあるIDH1変異陽性胆管がん患者向けの潜在的治療法として、セルヴィエが行ったTIBSOVOの適応追加申請（sNDA）を受理した。同sNDAは、FDAの優先審査を受けた。

▽第3相AGILE試験について
AGILE試験は、新たに診断された集中化学療法対象外のAML患者を対象に、プラセボとアザシチジンの併用療法と比較した、TIBSOVOとアザシチジンの併用療法の有効性と安全性を評価するために設計された、二重盲検・無作為化・プラセボ対照・グローバル・多施設・第3相臨床試験である。本試験の主要評価項目は、無作為化の時点から治療の失敗、寛解からの再発、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの期間である無イベント生存期間（EFS）である。24週目までに完全寛解（CR）を達成できない場合は、治療失敗とされる。

その他の主要な副次的評価項目には、CRを達成した参加者の割合である完全寛解率（CR率）、無作為化の時点から何らかの原因による死亡の日までの期間である全生存期間（OS）、CRまたは部分的血液学的回復（CRh）を達成した参加者の割合であるCRおよびCRh率、CRや造血機能の回復が不十分なCR（CRi）（血小板の回復が不十分なCR [CRp]を含む）の割合である客観的奏効率（ORR）、部分寛解（PR）、形態学的に白血病細胞がない状態（MLFS）が含まれていた。

▽急性骨髄性白血病について
急性骨髄性白血病（AML）は急速な病状の進行を特徴とする血液および骨髄のがんで、成人が罹患する最も一般的な急性白血病であり、毎年、米国では約2万人、欧州では約4万3千人が新たに罹患している（3、4）。AML患者の大多数は、最終的には再発する。再発または難治性のAMLは予後不良である（5）。5年生存率は約27％である（3）。AML患者の6-10％は、変異したIDH1酵素が正常な血液幹細胞の分化を阻害し、急性白血病発生の一因となっている（6）。

▽セルヴィエ・ファーマスーティカルズについて
セルヴィエ・ファーマスーティカルズ（Servier Pharmaceuticals LLC）は、患者、その家族、介護者の生活の革新と向上に情熱を注ぐ商業期企業である。株式非公開企業であるセルヴィエには、満たされていない医療ニーズのある分野でのイノベーションで将来の成長を加速させつつ、当社の治療やケアを必要とする人々を最優先するために時間とエネルギーを費やすことのできる、他にはない自由がある。

腫瘍学分野の成長リーダーであるセルヴィエは、今日の課題に対処するソリューションの発見に注力している。同社の腫瘍学分野の革新的医薬品ポートフォリオは、疾患の全領域および様々なタイプの腫瘍に対応し、より多くの患者に救命治療を提供できるよう設計されている。

セルヴィエは、共創こそがイノベーション推進の基本だと信じており、ソリューションをもたらし、治療へのアクセスを加速する提携、買収、ライセンス契約、パートナーシップを積極的に構築している。セルヴィエ・ファーマスーティカルズは、商業的専門知識、グローバルリーチ、科学的専門知識、臨床的卓越性に対する取り組みにより、当社が支える患者に明日の約束をもたらすことに専念している。

詳細は、www.servier.us を参照。

当社のフォローは、以下のソーシャルメディアで。LinkedIn（LinkedIn ）、Twitter（Twitter ）

▽セルヴィエグループについて
セルヴィエは、財団が運営する国際的な製薬グループである。150カ国に強力な国際的プレゼンスがあり、2020年には47億ユーロの総収益を上げたセルヴィエは、全世界で2万2500人を雇用している。セルヴィエは、ブランド収益の20％超を毎年、研究開発に投資している独立系グループである。患者のためになる治療イノベーションを加速するため、同グループは、学術パートナー、製薬グループ、バイオテクノロジー企業とのオープンかつ協力的なイノベーションに取り組んでいる。患者の声を活動の中心に据えているグループでもある。

心臓病のリーダーであるセルヴィエグループが目指しているのは、腫瘍学の分野で有名かつ革新的なプレーヤーになることである。その成長の基礎にあるのは、心血管疾患および代謝疾患、腫瘍学、神経科学、および免疫・炎症性疾患への持続的な取り組みである。あらゆる人が医療を受けやすくなるよう、セルヴィエグループは、ほとんどの病状をカバーする様々な高品質のジェネリック医薬品も提供している。

詳細は、www.servier.com を参照。

当社のフォローは、以下のソーシャルメディアで。LinkedIn（LinkedIn ）、Facebook（Facebook ）、Twitter（Twitter ）

▽報道関係問い合わせ先
Servier Group（フランスおよび全世界）
Sonia Marques
presse@servier.com
+33 (0)1 55 72 40 21 / + 33 (0)7 84 28 76 13

Servier Pharmaceuticals（米国）
Megan Talon
megan.talon@servier.com
+1 857-895-4334

▽TIBSOVO（R）（イボシデニブ錠）について

TIBSOVO（R）は、FDAが承認した検査でイソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1（IDH1）変異陽性が見つかった、以下の急性骨髄性白血病（AML）患者の治療に適応される。

＊新たにAMLと診断された成人患者で、75歳以上、または集中的な導入化学療法が行えない併存疾患がある。

＊再発または難治性AMLの成人患者。

重要な安全性情報

警告：分化症候群

TIBSOVOで治療された患者は、治療しなければ命取りになる可能性がある、分化症候群の症状を経験している。症状には、発熱、呼吸困難、低酸素症、肺浸潤、胸水または心嚢液貯留、急速な体重増加または末梢浮腫、低血圧症、肝不全、腎不全または多臓器不全が含まれる場合がある。分化症候群が疑われる場合は、症状が解消するまでコルチコステロイド治療と血行動態モニタリングを開始すること。

警告および使用上の注意

分化症候群：枠付警告を参照。臨床試験では、TIBSOVOで治療された、新たにAMLと診断された患者の25％（28人中7人）および再発または難治性のAML患者の19％（179人中34人）が分化症候群を経験した。分化症候群は、骨髄細胞の急速な増殖と分化に関連しており、治療しなければ命が脅かされたり、死亡したりする可能性がある。TIBSOVOで治療された患者の分化症候群の症状には、非感染性白血球増加症、末梢浮腫、発熱、呼吸困難、胸水、低血圧症、低酸素症、肺水腫、肺炎、心嚢液貯留、発疹、体液過剰、腫瘍崩壊症候群、クレアチニン増加などがあった。分化症候群を経験した、新たにAMLと診断された7人の患者のうち、6人（86％）が回復した。分化症候群を経験した再発または難治性のAML患者34人のうち27人（79％）が、治療後またはTIBSOVOの投与中断後に回復した。分化症候群は、TIBSOVO開始後1日から3カ月までに起き、白血球増加症併発の有無にかかわらず認められた。

分化症候群が疑われる場合は、12時間ごとにデキサメタゾン10 mgの点滴（または同等の投与量のコルチコステロイドの代替経口投与または点滴）を開始し、改善するまで血行動態モニタリングを行うこと。非感染性白血球増加症の併発が認められた場合は、臨床的必要性に応じて、ヒドロキシウレアまたは白血球アフェレーシスによる治療を開始する。症状が治まった後、コルチコステロイドとヒドロキシウレアを漸減し、コルチコステロイドを最低3日間投与する。分化症候群の症状は、コルチコステロイドとヒドロキシウレア治療の両方あるいはそのいずれかを不十分なまま中止した場合、再発する可能性がある。コルチコステロイドの投与開始後、48時間以上、重篤な兆候と症状の両方あるいはそのいずれかが続く場合は、重篤な兆候および症状がなくなるまでTIBSOVOを中断すること。

QTc間隔の延長：TIBSOVOで治療された患者は、QT（QTc）延長や心室性不整脈を発症する可能性がある。1人の患者は、TIBSOVOに起因する心室細動を発症した。QTc間隔を延長することが知られている薬剤（抗不整脈薬、フルオロキノロン、トリアゾール系抗真菌薬、5-HT3受容体拮抗薬など）およびCYP3A4阻害薬とTIBSOVOを併用すると、QTc間隔延長のリスクが高まる可能性がある。心電図（ECG）と電解質のモニタリングを実施すること。先天性QTc延長症候群、うっ血性心不全、または電解質異常のある患者、またはQTc間隔を延長することが知られている薬を服用している患者では、より頻繁なモニタリングが必要になる場合がある。

QTcが480ミリ秒以上、500ミリ秒未満に上がった場合は、TIBSOVOを中断すること。QTcが500ミリ秒を超えて上がった場合は、TIBSOVOを中断し、減らすこと。生命を脅かす不整脈の兆候または症状を伴うQTc間隔の延長を発症した患者は、TIBSOVO治療を永久に中止すること。

ギランバレー症候群：ギランバレー症候群は、臨床試験でTIBSOVO治療を受けたAML患者の1％未満（258人中2人）で起きた。TIBSOVOを投与されている患者に、片側性または両側性の脱力、感覚の変化、知覚異常、呼吸困難などの運動ニューロパチーと感覚性ニューロパチーの両方あるいはいずれかの新たな兆候や症状が現れないかモニターする。ギランバレー症候群と診断された患者は、TIBSOVO治療を永久に中止すること。

副作用

＊検査所見の異常（20％以上）を含む最も一般的な副作用は、ヘモグロビンの減少（60％）、倦怠感（43％）、関節痛（39％）、カルシウム減少（39％）、ナトリウム減少（39 ％）、白血球増加症（38％）、下痢（37％）、マグネシウム減少（36％）、浮腫（34％）、吐き気（33％）、呼吸困難（32％）、尿酸増加（32％）、カリウム減少（32％）、アルカリホスファターゼ増加（30％）、粘膜炎（28％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（27％）、ホスファターゼ減少（25％）、心電図QT延長（24％）、発疹（24％）、クレアチニン増加（24％）、咳（23％）、食欲減退（22％）、筋肉痛（21％）、便秘（20％）、発熱（20％）だった。

＊新たにAMLと診断された患者から最も頻繁に訴えのあったグレード3以上の副作用（5％以上）は、倦怠感（14％）、分化症候群（11％）、心電図QT延長（11％）、下痢（7％）、吐き気（7％）、白血球増加症（7％）。重篤な副作用（5％以上）は、分化症候群（18％）、心電図QT延長（7％）、倦怠感（7％）だった。可逆性後頭葉白質脳症（PRES）が1例あった。

＊再発または難治性のAML患者から最も頻繁に訴えのあったグレード3以上の副作用（5％以上）は、分化症候群（13％）、心電図QT延長（10％）、呼吸困難（9％）、白血球増加症（8％）、腫瘍崩壊症候群（6％）。重篤な副作用（5％以上）は、分化症候群（10％）、白血球増加症（10％）、心電図QT延長（7％）だった。進行性多巣性白質脳症（PML）が1例あった。

薬物相互作用

強力または中程度のCYP3A4阻害薬：強力なCYP3A4阻害薬を使用している場合は、TIBSOVOの投与量を減らす。QTc間隔延長のリスク増加について、患者をモニターすること。

強力なCYP3A4誘導薬：TIBSOVOとの併用は避ける。

影響を受けやすいCYP3A4基質：TIBSOVOとの併用は避ける。

QTc延長薬：TIBSOVOとの併用は避ける。同時投与が避けられない場合は、QTc間隔延長のリスク増加について、患者をモニターすること。

授乳

多くの薬剤が母乳に排出され、母乳で育てられた子供に副作用が現れる可能性があるため、女性にはTIBSOVOの治療中および最後の投与から少なくとも1カ月は授乳しないよう助言すること。

枠付警告を含む処方情報の全文は、（Prescribing Information ）で閲覧を。

参照

1. Data on file. Servier. July 30, 2021

2. ClinicalTrials.gov. Study of AG-120 (Ivosidenib) vs. Placebo in Combination

With Azacitidine in Patients With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia