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＊leniolisibは良好な耐容性を示し、共同主要評価項目で偽薬（プラセボ）と比較して有意な改善が見られ、患者の免疫調節異常および免疫不全症に対する好ましい影響を反映
＊この査読済み論文の公表は、希少疾患で最近特徴付けられた免疫不全症であるAPDSの国際的な理解を高めている
ライデン（オランダ）, 2022年12月7日 /PRNewswire/ -- Pharming Group N.V.（以下「Pharming」ないし「同社」）（EURONEXT Amsterdam: PHARM）（Nasdaq: PHAR）は7日、経口の選択的ホスホイノシチド3-キナーゼデルタ（PI3K[delta]）阻害剤である治験薬leniolisib（レニオリシブ）の希少な原発性免疫不全症である活性化ホスホイノシチド3-キナーゼデルタ症候群（APDS）の成人・青年期患者に対する使用に関する第3相臨床試験の肯定的な結果がAmerican Society of Hematology（米国血液学会）の査読済み国際医学雑誌であるBlood（注1）に掲載されたと発表した（https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2022018546/493284/Randomized-Placebo-Controlled-Phase-3-Trial-of ）。この研究のデータは2022年2月2日に発表されている。
「Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of PI3K[delta] Inhibitor Leniolisib for Activated PI3K[delta] Syndrome」と題するこの論文は、12歳以上のAPDS患者31人を登録した多国籍、三重盲検、プラセボ対照、無作為化臨床試験の結果を概説した。患者は2:1の比率で無作為に割り当てられ、70mgのleniolisibないしプラセボを1日2回、12週間投与された。プラセボに対する改善は、リンパ節サイズの縮小とナイーブB細胞の増加を評価した共同主要評価項目で有意であり、それぞれこれらの患者の免疫調節異常と免疫不全症の是正への影響を反映している。leniolisibとプラセボの間のリンパ節サイズの調整平均変化（95% CI）は-0.25（-0.38, -0.12; P=0.0006; N=26）で、ナイーブB細胞のパーセンテージは37.30（24.06, 50.54; P =0.0002; N=13）だった。leniolisibは良好な耐容性を示し、ほとんどのleniolisib投与患者は、プラセボ投与患者と比較して、試験治療に関連する有害事象（ほとんどがグレード1-2）を報告しなかった（23.8%対30.0%）。
原発性免疫不全疾患に罹患した個人や家族に対する支援を専門とする国際的な非営利組織Jeffrey Modell Foundationの共同創設者であるVicki Modell氏は、以下のようにコメントした。
「Pharmingは免疫不全コミュニティーに重要な支援を提供し続けている。Jeffrey Modell Foundationは、原発性免疫不全の早期診断と有意義な治療法の発見に専念しており、APDS患者が直面する課題を痛感している。このように著名で広く読まれている学術雑誌にこの患者集団に関する研究結果が発表されたことは、これらの目標を前進させるものだ」
PharmingのAnurag Relan最高医療責任者（医学博士、公衆衛生学修士）は、以下のようにコメントした。
「最近特徴付けられた希少疾患であるAPDSの理解を深めるため、当社は調査結果を世界中の研究者や医師と共有することに引き続き取り組んでいる。この取り組みを念頭に置いて、当社はこの第3相臨床試験の結果に満足している。leniolisibの研究はAmerican Society of Hematology（米国血液学会）の主力学術雑誌に掲載されている。
APDS患者集団とその家族は、ニーズが満たされないまま標的療法なしに生きてきた。この研究の公表は、このコミュニティーの患者のジャーニーを改善するための不可欠なステップである。leniolisibがAPDSに対して良好な耐容性のある標的療法であることを示したこれらの結果を共有できることを誇りに思う。leniolisibの開発に尽力し、重要な役割を果たした全ての研究参加者と研究者に感謝する」
▽活性化ホスホイノシチド3-キナーゼデルタ症候群（APDS）について
APDSは、100万人に約1-2人が罹患する希少な原発性免疫不全症である。PASLIとしても知られ、白血球の成熟を制御する2つの遺伝子、PIK3CDまたはPIK3R1のいずれかの変異によって引き起こされる。これら遺伝子の変異は、PI3K[delta]（ホスホイノシチド3-キナーゼデルタ）経路の過活動につながる（注2）（注3）。生理的免疫機能には、PI3K[delta]経路でのバランスの取れたシグナル伝達が不可欠である。この経路が過活動状態になると、免疫細胞が成熟せず、適切に機能しなくなり、免疫不全や調節障害を引き起こす（注2）（注4）。APDSは、重篤な反復性副鼻腔肺感染症、リンパ球増殖、自己免疫、腸疾患などが特徴である（注5）（注6）。これらの症状は、他の原発性免疫不全症を含むさまざまな疾患と関連している可能性があるため、APDSの患者は誤診されることが多く、中央値で7年の診断遅れを経験している（注7）。APDSは進行性疾患のため、こうした遅れは、永久肺障害やリンパ腫など、時間の経過に伴う損傷の蓄積につながりかねない（注5-8）。この疾患を確定診断する唯一の方法は遺伝子検査である。
▽leniolisib（レニオリシブ）について
leniolisibは、クラスIA PI3Kの110 kDa触媒サブユニットのデルタアイソフォームの小分子阻害剤である。PI3K[delta]は、主に造血細胞で発現され、ホスファチジルイノシトール4-5三リン酸（PIP2）からホスファチジルイノシトール3-4-5三リン酸（PIP3）への変換を通じて正常な免疫系機能に不可欠である。レニオリシブはPIP3の産生を阻害し、PIP3は（PDK1を介して）AKTを活性化する重要な細胞内情報伝達物質として機能し、増殖、分化、サイトカイン産生、細胞生存、血管新生、代謝などの多数の細胞機能を制御する。普遍的に発現するPI3K[alpha]、PI3K[beta]と異なり、PI3K[Gamma]とPI3K[delta]は主に造血器系の細胞に発現する。PI3K[alpha]は適応免疫系（B細胞および程度は低いがT細胞）および自然免疫系（好中球、肥満細胞、マクロファージ）の数多くの細胞機能の調節で中心的な役割を果たしており、PI3K[delta]がAPDSなどの免疫疾患に対する有効かつ潜在的に効果的な治療標的になる可能性を強く示唆している。leniolisibはこれまで健常な被験者を対象とした第1相ファースト・イン・ヒューマン試験とAPDS患者が対象の第2/3相登録可能試験の両方で良好な耐容性を示した。
▽Pharming Group N.V.について
Pharming Group N.V.（EURONEXT Amsterdam: PHARM）（Nasdaq: PHAR）は、希少疾患、衰弱性疾患、生命を脅かす疾患を持つ患者の生活を変えることに注力しているグローバルなバイオ医薬品企業である。Pharmingは、開発初期から後期段階にある低分子化合物、バイオ医薬品、遺伝子治療薬などのタンパク質補充療法や精密医療の革新的ポートフォリオを開発、商業化している。Pharmingはオランダのライデンに本社を置き、世界中に配置した従業員が北米、欧州、中東、アフリカ、アジア太平洋の30を超える市場で患者にサービスを提供している。
詳しい情報についてはwww.pharming.com を参照するとともに、LinkedIn（https://www.linkedin.com/company/pharming/ ）でPharmingのフォローを。
▽参考文献
（注1）Rao VK, et al. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546.
（注2）Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.
（注3）Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.
（注4）Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.
（注5）Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.
（注6）Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.
（注7）Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.
（注8）Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.
▽問い合わせ先
Pharming Group, Leiden, The Netherlands
Michael Levitan, VP Investor Relations & Corporate Communications
Heather Robertson, Investor Relations & Corporate Communications Manager
E: investor@pharming.com
FTI Consulting, London, UK
Victoria Foster Mitchell/Alex Shaw/Amy Byrne
T: +44 203 727 1000
LifeSpring Life Sciences Communication, Amsterdam, The Netherlands
Leon Melens
T: +31 6 53 81 64 27
E: pharming@lifespring.nl
US PR
Ethan Metelenis
E: Ethan.Metelenis@precisionvh.com
T: +1 (917) 882 9038
EU PR
Dan Caley
E: Dan.caley@aprilsix.com
T: +44 (0) 787 546 8942
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