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International Journal of Molecular Sciencesで最近発表された政府が資金提供する８件のin vivoのopaganib研究による強力な臨床前データは、国土安全保障重大脅威の医療対策（MCM)のための核放射による障害治療、および抗がん放射線治療のための、opaganibの潜在的可能性を支援しサポートしています。
5年以上の保存期間を持つ非常に安定した経口の小分子剤として、政府が承認した場合、opaganibは、容易に投与、配布することが可能であり、大量の核放射線事故で使用するために中央備蓄できる可能性を裏付けています。
ヨウ素剤などの現在承認されたオプションとは異なり、opaganibの放射線損傷に対する保護効果とみなされているものは、特定の放射性物質や体内の個々の部位に限定されるとは考えられていません。むしろ、opaganibの作用機序は電離放射線の有害性と炎症による正常な組織への損傷を抑制し、放射線による損傷から造血幹細胞の堅牢性を促進すると考えられており、おそらくは生存率の向上と死亡率の減少を支えると思われます。
複数の胃腸病層のin-vivoモデルの観察では、opaganibは電離放射線照射またはがん放射線療法から通常の組織を保護し、抗腫瘍活動と化学放射線療法への反応を改善し、耐性と生存性を向上させることが示されています。
また、骨髄内のopaganibの放射性保護能力に関する独立した外部のin-vivo研究でも、致死線量と半致死線量の全身照射の両方に対する生存率の上昇が示されています。
RedHillとそのパートナーであるApogee Biotechnlogy Corporationは、放射線誘導性の血液毒性と腎毒性に対するopaganibの保護効果を評価するために、最近新たな研究を開始しました。
opaganibに特化したFDAガイダンスに基づき、最近FDAミーティングが予定されているRedhillは、 動物規則に準拠する国土安全核医療対策としてopaganibの開発を期待しています。この元では、人を用いた臨床試験が倫理的または実現可能ではない場合、重要な動物モデルの有効性試験が適用されます 。さらなるサポートに関するディスカッション、承認に向けた資金および開発経路が、米国と他国の政府で開始されました。
承認された医療対策製品アプリケーションのスポンサーは、医学的対策のPriority Review Voucherの対象となります。
opaganibの開発は、新型コロナウイルスや、その他のパンデミックの前触れとなる抗ウイルス性症状と腫瘍学に向けて続行しており、複数の症状に向けた主要な製品パイプラインとしてopaganibを強力に位置づけています。
テルアビブ、イスラエル、ローリー、ノースカロライナ州, 2022年11月16日 /PRNewswire/ -- 、2022年11月14日/PRNewswire/ -- バイオ医薬品を専門とする企業であるRedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) (「RedHill」または「同社」)は、本日、放射線損傷やがんの放射線治療に対する保護を目的としたopaganibの開発プログラムの促進について発表しました。「Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy（opaganibが放射線毒性に対して保護：国土安全保障と放射線抗がん治療）」という表題の、International Journal of Molecular Sciences誌での最近の発表では、RedHillおよびApogee Biotechnology Corporation（以下「Apogee」）による米国政府資金による８件のin vivo研究での集合結果について述べているほか、opaganibの[1]核放射保護機能の可能性を確立するさらなる実験の可能性についても述べています[2]。
この出版物では、放射線有害性とがん放射線治療状況の両方に対する保護で実施された数多くの研究の観察に焦点が当てられています。関連する研究モデルにおいて、opaganibは、電離放射線照射または放射線がん治療による放射線損傷、および抗腫瘍活性の改善、化学療法への反応、耐性と生存率の強化など、胃腸を含む正常組織の保護に関連づけられています。追加の独立した研究では、骨髄でのopaganibの放射性容量が実証されており、opaganibは、致死線量と半致死線量の全照射が行われたマウスの生存率を強化していることが示されています[3]。
「FDAとさらに整合させることを前提とし、当社では特定の症状でopaganibに特化した前のFDAのガイダンスに基づいて、opaganibに関する動物規則の承認経路に従う意向です。臨床対策の開発は、人間での臨床試験が倫理的でない、あるいは実現可能でない場合に適用可能な有効性に関する動物規則に従う場合があります。さらに、当社では、開発の時間枠の促進と、Medical Counter Measure Priority Review Voucherの適格性を求める予定です。重大な脅威に対する医療対策の必要性と、これらの胃腸病巣に焦点を当てたin vivo放射線毒性と放射線がん治療の研究で見られる肯定的な結果への認識が高まりつつある中、骨髄中のobaganibの潜在的な放射性防護機能を示す外部データと共に、当社はopaganibを核放射線毒性に対する保護剤として試験を行う開発計画を加速してきました。当社では最近、パートナーであるApogeeと共に、放射性誘導性の血液毒性および腎毒性におけるopaganibの保護効果を評価する新たな研究を開始しました。また、FDAとのもう1つのミーティングでは、国の安全保障の医療対策の承認経路に関する詳細なガイダンスを求める予定です。資金やその他の政府支援に関して、米国と海外の複数の政府機関との議論が開始されました」と、RedHillの最高執行責任者兼研究開発責任者のGilead Raday氏は述べています。 「重要な点として、opaganibは、他の症例研究で470人以上の人にその安全性と耐性を証明し使用へのアクセスを拡大しています。5年間以上の保存期間を持つ非常に安定した経口の分子剤として、opaganibは、政府による中央の備蓄対策の可能性を支えながら、投与と配給を容易にしています。」
放射線の有害性の軽減は政府が懸念する領域です。米国政府の研究にとって重要な優先事項は、長期的な保存期間の発見と、潜在的に戦略国家備蓄への包含を目的とする薬剤の供給と投与を容易化することに焦点が当てられています。簡易核物質または放射性物質分散装置を含む大量の原子力放射線事故で使用するこれらの薬剤は、薬効範囲の広い保護能力を有し、放射線暴露から24時間後に投与できるようにし、安全性を確保し、高線量の全身放射線照射による急性効果に向けた治療を必要とする多数の人々に配布を容易にすることが必要です。
同社の知る限り、現在ではFDAが承認した4つの医療対策療法のみが利用可能です。これらのオプションのうち3つは、少量の特定の放射性物質や特定の部位に発生する影響に限定されています。ヨウ化カリウム（ヨウ素剤）は、放射性ヨウ素の放出から甲状腺の損傷を防止するために使用されます。これは甲状腺が放射性ヨウ素を摂取しないようにすることで作用しますが、体の他の部分への放射線による保護は提供していないようであり、暴露してから瞬時に与えなければそのメリットも限られています。他の2つのPrussian BlueとDTPA（ジエチレントリアミペンタアセテート）に関していえば、Prussian Blueでは、放射性セシウムとタリウムなど特定の物質で、DTPAでは、放射性プルトニウムとアメリシウム、カリウムなどの特定の物質で体内で半減期を制限することにより保護を行います。第4の選択肢であるフィルグラスチムは、高線量の放射線による急性放射線症候群を対象としています。フィルグラスチムは、放射線自体から体を保護しているようには見えす、感染症から体を保護するために新しい白血球細胞の生成を刺激することで機能します。また、刺激する有効な幹細胞がある限り、放射線によって引き起こされる骨髄の破壊がある場合には、体はそのように機能しません。
当社では、opaganibの保護は特定の放射性物質や体の個別の部位に限定されないと考えています。放射線への暴露による損傷の多くは、急性放射線症候群として知られ、電離放射線自体の影響による二次的な炎症によって起こります。スフィンゴシン・キナーゼ2 (SK2)阻害薬であるopaganibは、通常の組織への炎症性損傷を抑制し、意図せぬ電離放射線の暴露による毒性を抑えながら、セラミドの上昇やヒト細胞のスフィンゴシン1-リン酸（S1P）の減少を含む抗炎症機構の作用を用いて、その防止効果を行使すると考えられています。また、スフィンゴシン・キナーゼ2の抑制が、放射線損傷に直面しても血栓性幹細胞の生存能力と堅牢性を促進し、生存率の向上をサポートすると文献にも報告されています。
米国政府が資金提供するopaganibによる放射線有害性試験に対する保護 – 結果の概要:
C57BL/6マウスのTBI（全身照射）の死亡率に対するopaganibの効果
vehicle投与したマウスには重度の胃腸損傷を示す症状があり、放射線に暴露してから14日以内にすべての動物を安楽死させることが必要でした。これに対してopaganib治療群では保護が観察され、そのうち71%のマウスは無期限に生存しました。
マウスの小腸におけるopaganibの蓄積と薬力学
vehicle投与したマウスでは、小腸でのTNFαの発現が、全身照射（TBI）後早くも1時間後には増加し、26時間以上非常に高い状態であることが観測されました。これとは対照的に、opaganibでの前治療ではTNFαの誘発をTBIによってブロックするだけでなく、組織のTNFαレベルをベースライン値以下に減少させることが観察されました。これは、SK2を抑制し放射線誘発炎症を抑制するために十分なレベルであり、opaganibを小腸に長期的に生体内分布していることを示すものです。
TBIに続くGIの損傷に対するopaganibの効果
放射線を受けた後の絨毛高（柔毛とは、腸の栄養素を吸収する能力と、腸の健康を示す重要な成分である）の減少は、非照射対照群と比較してvehicle投与した動物で観察されました。これに対してopaganibを投与したマウスでは、柔毛高が維持されていました。また、全群で10日後に細胞の減少を示す証拠があるにもかかわらず、vehicle発現投与した対照群と比較してopaganibを投与したマウスでは、放射線照射から4日後には有意に多くの細胞が存在していますが(p<0.001)、この治療間の差異は10日目までにはほぼ消散しています。
C57BL/6マウスでの部分遮蔽した照射での致死率におけるopaganibの効果
部分的な骨髄の遮蔽を利用しながら、異なるレベルの放射線照射と異なる投与方式を含めた複数のシナリオでは、opaganibでは死亡率の減少が観察されました。放射線照射の前後にopaganibが投与された際に最も大きな改善が見られ、最高量の16 Gray（Gy）の放射線を与えたマウスの死亡率が82%から４％(p<0.001)まで減少しました。
米国政府が資金提供したopaganibを使用した放射線がん治療研究 – 結果の概要：
細胞の放射線感度におけるopaganibのin vitro影響
opaganibは放射線誘導の細胞死を防止するように見え、観察では、腸管上皮細胞を50%と90%殺すのに必要な放射線のレベルが、それぞれ5.56と12.16 Gyから6.46 と13.2 Gyにそれぞれ増加したことが示されました。さらに、opaganibは変化した膵臓がん細胞の死滅を増加させることが観測されました。特に15GY(p<0.05)という高線量の場合にそれが言えました。
腫瘍の成長における放射線とopaganibの組み合わせによるin vivo効果（複数のがんの種類）：
膵臓がんモデル: TBIのみで、またはopaganibのみを使用した治療では、腫瘍の成長を大幅に減少させました（それぞれP<0.05およびp<0.001）。TBIとの併用によるopaganibでの治療は、対照群またはTBI単独グループと比較して、腫瘍の成長の大幅な減少に関連していました（各比較に対してp<0.01）が、このモデルでの薬剤の強力な抗腫瘍作用のため、opaganib単体使用の場合とはそれほど異なってはいませんでした。重要な点として、opaganibを用いた治療では、放射線治療から腫瘍を保護しませんでした。
メラノーマとE0771乳がんモデル：opaganibとTBIはTBI単体と比較して同等またはより優れた抗腫瘍性の活性が見られました。また、opaganibは、分割放射線治療による腫瘍反応の減少とは関係がなく、放射線治療による体重減少は観察されていません。
頭部および頸部がんモデル:opaganibのみを用いた治療では、腫瘍の成長をわずかに減少させることが観察されました。その一方でTBI +シスプラチンでは、対照群(vehicle投与)グループと比較して腫瘍の成長を大幅に減少させることが観察されました(P<0.001)。TBI + シスプラチンと併用したopaganibの治療は、腫瘍の成長の最大の減少に関係があり、これらの治療グループは21日目以降のTBI + シスプラチンよりも有意に優れた観察がありました。（p<0.02）。この場合もやはり、opaganibは腫瘍反応の減少や体重減少の増加との関連性はありませんでした。
opaganib(ABC294640)について
新規化学物質であるopaganibは、経口投与ではこのクラス初となるスフィンゴシンキナーゼ2 (SK2)の選択的阻害剤で、抗炎症作用、制がん、放射性防御、抗ウイルス活性があると示されています。
opaganibは複数の経路の抑制、自食作用とアポトーシスの誘発、およびヒト細胞の3つのスフィンゴ脂質代謝酵素の同時抑制（SK2、DES1、GCS）を介して、ウイルス複製の分裂を通じて作用すると考えられています。
腫瘍と放射線の設定では、opaganibが細胞内のセラミドを増強し、スフィンゴシン１リン酸（S1P）を減少させることが観察されています。これらは通常の組織への炎症による損傷を抑制しながら放射線の抗腫瘍の有効性を高めることを条件とし、意図しない電離放射線（IR）への暴露による毒性を抑制し、化学放射線療法に対する患者の反応を改善する可能性につながっています。opaganib は、胆管がんの治療に関して米国食品医薬品局(FDA)からオーファンドラッグの指定を受けており、現在、進行性胆管がんの第2a相試験でも評価が進んでいます。前立腺がんの研究での患者の発生、治療、分析については継続中です。opaganibには、IND（治験新薬）提出の準備ができた、第1相の化学療法研究プロトコルがあります。
opaganibは、SARS-CoV-2、複数の変異種、またA型インフルエンザなどの他のいくつかのウイルスに対する広範に作用する、宿主標的、抗ウイルス活動を実証しています。これまで収集されたデータに基づいて、opaganibは新たな変異ウイルスに対する効果を維持することが期待されています。経口opaganibは、中程度から重度のCOVID-19患者の入院患者での第2/3相の臨床データに関する事前指定された分析で、標準的な治療に加えてopaganibの投与を受けた部分母集団は、プラセーボ集団との比較において、ウイルスRNAクリアランスの改善、回復までの時間の短縮、および大幅な死亡率減少を実証しました。opaganibのグローバル第2/3相研究のデータが査読のために提出され、最近 medRxivに発表されました。
opaganibはまた、腎性線維症の前臨床結果も良好であり、複数の腫瘍や放射線、ウイルス、炎症、胃腸の症状を標的にする可能性があることが示されています。
RedHill Biopharmaについて
RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL)は生物医薬品を専門とする企業で、主に胃腸疾患および感染症に注力しています。RedHillは、Movantik®（成人のオピオイド誘発性便秘治療薬）[4]、Talicia®（成人のヘリコバクター・ピロリ菌(H. pylori)感染症治療薬）[5]、およびAemcolo®（成人の旅行者下痢症の治療薬）[6]などの胃腸薬を販売しています。RedHillの主要な臨床後期開発プログラムは以下のとおりです。(i)RHB-204 非結核性抗酸菌症 (NTM)疾患のための継続的な第3相の研究を実施中、(ii)opaganib（ABC294640）COVID-19の第２/３相試験および前立腺がんと胆管がんに関する第２相試験で、複数の症状を対象とするこのクラス初となる口腔で幅広く使用される宿主標的のSK2選択的阻害薬（パンデミックの準備を含めて）で、入院中のCOVID-19患者向けの第2相/第3相プログラム、腫瘍学での第2相プログラム、進行中の放射線保護プログラムを対象とする。(iii)RHB-107 （upamostat）経口の広い作用のホスト主導のセリンプロテアーゼ阻害薬で、パンデミック対応の可能性があり、非入院患者の症状に向けた治療として第3相での開発を行っており、他の複数のがんと炎症性胃腸疾患を対象とする。(iv)RHB-104クローン病を対象とした最初の第３相の研究から良好な結果を得ている。（V）RHB-102急性胃腸炎と胃炎の第3相ならびにIBS-Dの第2相試験で良好な結果が出ている。当社に関する詳細はwww.redhillbio.com/twitter.com/RedHillBioをご覧ください。
本プレスリリースには、1995年の個人証券訴訟改革法の意味での「将来の見通しに関する記述」が含まれています。このような記述は、「意図する」、「かもしれない」、「する予定である」、「計画する」、「期待する」、「見込む」、「予想する」、「予測する」、「推定する」、「目指す」、「信じる」、「希望する」、「可能性がある」と言った言葉、または同様の言葉に先行します。将来の見通しに関する記述は、特定の仮定に基づいており、様々な既知および未知のリスクと不確実性の影響を受けます。その多くは当社の管理を超えており、予測や定量化ができないため、実際の結果は、このような将来の見通しの記述によって表現または暗示されたものとは著しく異なる場合があります。このようなリスクと不確実性には、opaganibが、放射線の抗腫瘍効果を高めると同時に正常組織への炎症性損傷を抑制し、意図しない電離放射線(IR)曝露による毒性を抑制し、腫瘍学および放射線環境における化学放射線に対する患者の反応を改善する可能性につながる、細胞内のセラミドを上昇させ、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)を減少させることが示されないというリスク、FDAが、いかなる適応症についても当社が提案するopaganibの開発計画に同意しないリスク、前臨床試験の観察結果が臨床試験の結果を示さない、または予測できないというリスク、opaganibがパンデミック対策のための広範な作用型で宿主主導の候補療法であることが示されないリスク、opaganibの重要な第3相試験が開始されないリスク、またはこれらの試験が成功しないリスク、たとえ成功した場合でも、これらの研究および結果が、緊急使用または販売申請を含む規制申請には十分ではない可能性があるというリスク、およびそのような潜在的な申請およびCOVID-19患者に対するopaganibの使用または販売をサポートするために、規制当局によってopaganibの追加のCOVID-19試験が要求されるというリスク、opaganibが新しいウイルスの変種に対して効果的でないというリスク、および(i)当社の研究、製造、前臨床試験、臨床試験、およびその他の治療薬候補開発取り組みの開始、タイミング、進捗状況および結果、ならびに当社の市販製品および将来取得または開発する可能性のある製品の商業的発売のタイミング、(ii) 治療薬候補を臨床試験に進める、または前臨床試験または臨床試験を成功させる(完了）当社の能力、 (iii)当社が実施する必要のある追加研究の範囲、回数および種類、治療薬候補の規制当局による承認の受領、およびその他の規制当局への提出、承認、フィードバックのタイミング、 (iv) 当社の治療薬候補およびTalicia®の製造、臨床開発、商品化、および市場における受け入れ、 (v)Movanti®、Talicia® およびAemcolo®の商品化と宣伝を成功させる当社の能力、(vi) 事業提携を確立および維持する当社の能力、(vii) 米国における製品販売の承認を取得し、それらの製品で商業的成功を収め、独自のマーケティングおよび商品化機能を構築および維持する当社の能力、(viii) 当社の治療薬候補の特性と特徴の解釈、および研究、前臨床試験、または臨床試験において治療薬候補から得られた結果の解釈、(ix) 当社のビジネスモデル、事業および治療薬候補の戦略的計画の実施、 (x) 当社が治療薬候補および商品を対象とする知的財産権を確立および維持できる範囲、ならびに他者の知的財産権を侵害することなく事業を運営する当社の能力、 (xi)当社の知的財産の使用許可を付与したが、当社に対する義務を履行しない当事者、(xii) 当社の経費、将来の収益、資本要件、および追加の資金調達の必要性の見積もり、(xiii) 当社の拡大アクセスプログラムに基づく治験薬を使用して有害事象を被った患者の影響、および (xiv) 当社の業界内の他企業との競争やテクノロジー上の競争に関連するリスクと不確実性も含まれます。会社に関する詳細情報と将来の見通しに関する記述の実現に影響を与える可能性のあるリスク要因は、証券取引委員会(SEC)との企業の2022年3月17日フォーム20-Fに提出された年次報告および、2022年11月10日のSECに提出されたフォーム6-Kの会社の報告書を含む、同社の証券取引委員会への届出書(SEC)に記載されています。本プレスリリースに含まれるすべての将来の見通しに関する記述は、本プレスリリースの日付に限定されています。当社は、新しい情報、将来の出来事、または法律で要求されない限り、書面または口頭での将来の見通しに関する声明を更新する義務を負いません。
会社連絡先:
Adi Frish
Chief Corporate & Business Development Officer
RedHill Biopharma
+972-54-6543-112
adi@redhillbio.com
カテゴリー: R&D
[1]opaganibは治験薬であり商業向けではありません。
[2] Maines LW, Schrecengost RS, Zhuang Y, Keller SN, Smith RA, Green CL, Smith CD. Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy.（opaganibが放射線の有害性から保護：国土安全保障と抗腫瘍放射線療法の影響。） International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(21):13191. https://doi.org/10.3390/ijms232113191.
[3] Li C. et al., Loss of Sphingosine Kinase 2 Promotes the Expansion of Hematopoietic Stem Cells by Improving Their Metabolic Fitness.（スフィンゴシンキナーゼ２の損失がメタボリックフィットネスの改善によって造血幹細胞の拡大を促進する） Blood. 2022年10月、140(15):1686-1701。
[4]Movantik®（ナロキセゴール）は、オピオイド誘発性便秘（OIC）の治療適応がある、 処方に関する全情報：www.movantik.com
[5]Talicia®（オメプラゾールマグネシウム、アモキシシリン、およびリファブチン）は、成人のピロリ菌感染の治療適応がある。処方に関する詳細は、 www.Talicia.comを参照してください。
[6] Aemcolo®（リファマイシン）は、成人の大腸菌の非侵襲性障害に起因する旅行者の下痢の治療適応がある。処方に関する詳細は、www.aemcolo.comを参照してください。
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